Có bằng chứng khá đáng cân nhắc cho thấy tâm thần phân liệt có cơ sở di truyền. Một người có nguy cơ phát triển tâm thần phân liệt cao hơn gần 6 lần nếu có cha hoặc mẹ mắc tâm thần phân liệt so với một người không có cha mẹ mắc bệnh (Goldstein, Buka, Seidman, & Tsuang, 2010). Ngoài ra, nguy cơ phát triển tâm thần phân liệt của một người sẽ tăng lên khi mối liên hệ di truyền với các thành viên trong gia đình được chẩn đoán mắc bệnh tâm thần phân liệt tăng lên (Gottesman, 2001).
Gen
Khi xem xét vai trò của di truyền trong tâm thần phân liệt, cũng như trong bất kỳ rối loạn nào, các kết luận dựa trên các nghiên cứu về gia đình và cặp anh chị em sinh đôi thường là đối tượng bị chỉ trích. Điều này là do các thành viên trong gia đình có quan hệ họ hàng gần (chẳng hạn như anh chị em ruột) có nhiều khả năng chia sẻ môi trường tương tự hơn là các thành viên gia đình có ít quan hệ gần gũi hơn (chẳng hạn như anh chị em họ); hơn nữa, những cặp song sinh cùng trứng có thể được những người xung quanh chăm sóc theo cách như nhau hơn là so với những cặp song sinh khác trứng. Do đó, các nghiên cứu về gia đình và sinh đôi không thể loại trừ hoàn toàn những tác động có thể có của môi trường và trải nghiệm chung được chia sẻ. Những vấn đề như vậy có thể được sửa chữa bằng cách sử dụng các nghiên cứu về trẻ được nhận nuôi, ở đó trẻ em bị tách khỏi cha mẹ ngay từ khi còn nhỏ. Một trong những nghiên cứu về nhận con nuôi đầu tiên về bệnh tâm thần phân liệt do Heston thực hiện (1966) đã theo dõi 97 người nhận con nuôi, trong đó có 47 người được sinh ra bởi người mẹ đã được chẩn đoán tâm thần phân liệt, trong khoảng thời gian 36 năm. Có 5 trong số 47 người nhận con nuôi (11%) có mẹ bị tâm thần phân liệt sau đó cũng được chẩn đoán mắc tâm thần phân liệt, so với số lượng không có bất kỳ ai được chẩn đoán như vậy trong số 50 mẫu đối chứng còn lại. Các nghiên cứu về nhận con nuôi khác đã liên tục báo cáo rằng đối với những người được nhận nuôi sau này được chẩn đoán mắc tâm thần phân liệt, thì họ hàng ruột thịt của họ có nguy cơ mắc phải tâm thần phân liệt cao hơn họ hàng của những người nhận nuôi họ (Shih, Belmonte, & Zandi, 2004).
Mặc dù các nghiên cứu về việc nhận con nuôi đã ủng hộ giả thuyết rằng các yếu tố di truyền góp phần gây ra bệnh tâm thần phân liệt, nhưng họ cũng đã chứng minh rằng rối loạn này rất có thể phát sinh từ sự kết hợp của các yếu tố di truyền và môi trường, chứ không chỉ là bản thân gen. Ví dụ, các nhà điều tra trong một nghiên cứu đã kiểm tra tỷ lệ tâm thần phân liệt của 303 người được nhận nuôi (Tienari và cộng sự, 2004). Tổng số 145 trong số những người được nhận nuôi có mẹ ruột bị tâm thần phân liệt; những người được nhận nuôi này thuộc nhóm có nguy cơ di truyền cao. Và 158 người được nhận nuôi khác có mẹ ruột không có tiền sử tâm thần; những người được nhận nuôi này nằm trong nhóm có rủi ro di truyền thấp. Các nhà nghiên cứu đã cố gắng để xác định xem liệu gia đình của những người nhận nuôi có là một gia đình lành mạnh hay là một gia đình bị nhiễu loạn. Ví dụ, những người được nhận nuôi được coi là lớn lên trong một môi trường gia đình nhiễu loạn nếu gia đình đó thường xảy ra việc chỉ trích, xung đột và thiếu kỹ năng giải quyết vấn đề. Kết quả cho thấy những người được nhận nuôi có mẹ bị tâm thần phân liệt (nguy cơ di truyền cao) và được nuôi dưỡng trong một môi trường gia đình nhiễu loạn có nhiều khả năng mắc bệnh tâm thần phân liệt hoặc một rối loạn tâm thần khác (36,8%) so với những người được nhận nuôi có mẹ ruột bị tâm thần phân liệt nhưng được nuôi dưỡng trong môi trường lành mạnh (5,8%), hoặc hơn những người nhận nuôi có nguy cơ di truyền thấp được nuôi dưỡng trong môi trường nhiễu loạn (5,3%) hoặc lành mạnh (4,8%). Bởi vì những người nhận nuôi có nguy cơ di truyền cao chỉ có khả năng phát triển tâm thần phân liệt nếu họ được nuôi dưỡng trong môi trường gia đình bị nhiễu loạn, nghiên cứu này đã hỗ trợ cách giải thích về tâm thần phân liệt - cả tính dễ tổn thương di truyền và căng thẳng môi trường đều là yếu tố cần cho sự phát triển của tâm thần phân liệt, gene - một mình nó - không cho ta thấy được bức tranh hoàn chỉnh.
Chất dẫn truyền thần kinh
Nếu chúng ta chấp nhận rằng tâm thần phân liệt có ít nhất một phần nguồn gốc từ di truyền, thì có vẻ như bước tiếp theo là phải xác định những bất thường sinh học phổ biến ở những người mắc rối loạn này. Có lẽ không có gì đáng ngạc nhiên khi một số yếu tố sinh học thần kinh đã thực sự được phát hiện có liên quan đến tâm thần phân liệt. Một trong những yếu tố nhận được sự quan tâm đáng kể trong nhiều năm là chất dẫn truyền thần kinh dopamine. Sự hứng thú đến vai trò của dopamine trong tâm thần phân liệt được kích thích bởi hai tập hợp phát hiện: thuốc làm tăng mức dopamine có thể tạo ra các triệu chứng giống như tâm thần phân liệt và thuốc ngăn chặn hoạt động của dopamine làm giảm các triệu chứng (Howes & Kapur, 2009). Giả thuyết Dopamine về tâm thần phân liệt đề xuất rằng sự dư thừa dopamine hoặc quá nhiều thụ thể dopamine là nguyên nhân dẫn đến sự khởi phát và duy trì tâm thần phân liệt (Snyder, 1976). Các nghiên cứu gần đây hơn trong lĩnh vực này cho thấy rằng sự bất thường trong dopamine thay đổi theo vùng não và do đó góp phần gây ra các triệu chứng theo những cách độc đáo riêng biệt. Nhìn chung, nghiên cứu này đã gợi ý cho ta biết sự dư thừa quá nhiều dopamine trong hệ thống viền [limbic system] có thể là nguyên nhân gây ra một số triệu chứng, chẳng hạn như ảo giác và hoang tưởng, trong khi mức độ thấp của dopamine trong vỏ não trước trán có thể là nguyên nhân chính gây ra các triệu chứng âm tính (mất động lực, mất khả năng nói, thờ ơ xã hội, mất khả năng cảm nhận niềm vui cuộc sống) (Davis, Kahn, Ko, & Davidson, 1991). Trong những năm gần đây, serotonin đã được chú ý và các loại thuốc chống loạn thần mới hơn hiện nay để điều trị rối loạn này đều hoạt động dựa trên nguyên lý ngăn chặn các thụ thể serotonin phát triển (Baumeister & Hawkins, 2004).
Giải phẫu não
Các nghiên cứu về hình ảnh não cho thấy những người bị tâm thần phân liệt có các não thất [ventricles] mở rộng, chính là các khoang trong não có chứa dịch tủy não (Green, 2001). Phát hiện này rất quan trọng vì não thất lớn hơn bình thường cho thấy rằng các vùng não khác thường bị giảm kích thước, điều đó ám chỉ rằng tâm thần phân liệt có liên quan đến sự mất mô não. Ngoài ra, nhiều người bị tâm thần phân liệt cho thấy lượng chất xám (cơ quan tế bào của tế bào thần kinh) bị giảm ở thùy trán (Lawrie & Abukmeil, 1998), và nhiều trường hợp khác ghi nhận hoạt động của thùy trán thường ít hơn khi thực hiện các nhiệm vụ về tri giác (Buchsbaum và cộng sự, 1990). Thùy trán đóng vai trò quan trọng trong nhiều chức năng nhận thức phức tạp, chẳng hạn như lập kế hoạch và thực hiện hành vi, tập trung, chức năng nói, chuyển động và giải quyết vấn đề. Do đó, những bất thường trong khu vực não này góp phần giải thích lý do tại sao những người bị tâm thần phân liệt lại bị thâm hụt ở những chức năng này.
Những sự kiện diễn ra trong giai đoạn thai kỳ của người mẹ
Tại sao những người bị tâm thần phân liệt lại có những bất thường về não này? Ta có thể nói, một vài yếu tố môi trường chính là tác nhân ảnh hưởng đến sự phát triển bình thường của não. Những trường hợp được ghi nhận bị tâm thần phân liệt khi trưởng thành cho thấy thường có tỷ lệ tai biến sản khoa khi mới sinh rất cao (Cannon, Jones, & Murray, 2002). Thêm vào đó, một người có nhiều nguy cơ phát triển tâm thần phân liệt nếu mẹ của người đó từng bị nhiễm cúm trong ba tháng đầu của thai kỳ (Brown và cộng sự, 2004). Nghiên cứu cũng cho thấy rằng cảm xúc căng thẳng của người mẹ khi mang thai cũng có thể làm tăng nguy cơ mắc phải tâm thần phân liệt ở con cái. Một nghiên cứu khác cho biết nguy cơ mắc tâm thần phân liệt có khả năng tăng lên đáng kể ở những đứa trẻ có mẹ phải trải qua sự kiện mất mát người thân trong ba tháng đầu của thai kỳ (Khashan và cộng sự, 2008).
Cần sa
Một biến số khác có liên quan đến tâm thần phân liệt là việc sử dụng cần sa. Mặc dù một số báo cáo đã chỉ ra rằng những cá nhân bị tâm thần phân liệt có xu hướng sử dụng cần sa nhiều hơn những cá nhân không bị tâm thần phân liệt (Thornicroft, 1990), những cuộc điều tra như vậy không thể xác định được liệu việc sử dụng cần sa có dẫn đến tâm thần phân liệt hay không và ngược lại. Tuy nhiên, một số nghiên cứu dài hạn đã gợi ý rằng việc sử dụng cần sa trên thực tế là một yếu tố nguy cơ gây ra tâm thần phân liệt. Một cuộc điều tra kinh điển với hơn 45.000 lính nghĩa vụ Thụy Điển được theo dõi suốt 15 năm cho thấy rằng những người đã khai báo sử dụng cần sa ít nhất một lần vào thời điểm nhập ngũ có nguy cơ phát triển thần phân liệt trong 15 năm sau đó cao hơn gấp 2 lần so với những người đã báo cáo không bao giờ sử dụng cần sa; và những người được ghi nhận sử dụng cần sa từ 50 lần trở lên có nguy cơ bị tâm thần phân liệt cao hơn gấp 6 lần (Andréasson, Allbeck, Engström, & Rydberg, 1987). Gần đây hơn, một khảo sát về 35 nghiên cứu cắt dọc cho thấy nguy cơ tâm thần phân liệt và các rối loạn tâm thần khác tăng lên đáng kể ở những người đã sử dụng cần sa, với nguy cơ mắc cao nhất ở những người có tần suất sử dụng thường xuyên nhất (Moore et al., 2007). Các nghiên cứu khác đã phát hiện ra rằng việc sử dụng cần sa có liên quan đến sự khởi phát của rối loạn tâm thần ở lứa tuổi nhỏ (Large, Sharma, Compton, Slade, & Nielssen, 2011). Nhìn chung, các bằng chứng hiện có dường như chỉ ra rằng việc sử dụng cần sa đóng vai trò không quá đáng kể trong sự phát triển của tâm thần phân liệt, mặc dù điều quan trọng cần nói tới ở đây là việc sử dụng cần sa không phải là một yếu tố nguy cơ cần hoặc đủ với tâm thần phân liệt, vì không phải tất cả những người bị tâm thần phân liệt đều đã sử dụng cần sa và phần lớn những người sử dụng cần sa cũng không bị tâm thần phân liệt (Casadio, Fernandes, Murray, & Di Forti, 2011). Một cách giải thích hợp lý của dữ liệu này là việc sử dụng cần sa ở lứa tuổi nhỏ có thể phá vỡ sự phát triển bình thường của não trong các giai đoạn trưởng thành ban đầu và quan trọng ở tuổi vị thành niên (Trezza, Cuomo, & Vanderschuren, 2008). Do đó, việc sử dụng cần sa sớm có thể tạo tiền đề cho sự phát triển của tâm thần phân liệt và các rối loạn tâm thần khác, đặc biệt là ở những cá nhân đã có nguy cơ dễ bị tổn thương (Casadio và cộng sự, 2011).