Rối loạn tâm trạng đã được chứng minh là có cơ sở vững mạnh về di truyền và sinh học. Người thân của những người mắc rối loạn trầm cảm chủ yếu có nguy cơ mắc rối loạn trầm cảm chủ yếu gấp đôi, trong khi người thân của những bệnh nhân bị rối loạn lưỡng cực có nguy cơ cao hơn gấp 9 lần (Merikangas và cộng sự, 2011). Tỷ lệ so dò với rối loạn trầm cảm chủ yếu ở các cặp song sinh cùng trứng cao hơn so với các cặp song sinh khác trứng (lần lượt là 50% so với 38%), cũng như tỷ lệ rối loạn lưỡng cực (67% so với 16%, lần lượt), cho thấy rằng các yếu tố di truyền trong rối loạn lưỡng cực đóng vai trò vững chắc hơn so với rối loạn trầm cảm chủ yếu (Merikangas và cộng sự 2011).
Những người bị rối loạn tâm trạng thường có sự mất cân bằng trong một số chất dẫn truyền thần kinh, đặc biệt là norepinephrine và serotonin (Thase, 2009). Những chất dẫn truyền thần kinh này là những chất điều chỉnh quan trọng của các chức năng cơ thể bị gián đoạn khi bị rối loạn tâm trạng, bao gồm thèm ăn, ham muốn tình dục, giấc ngủ, tỉnh thức và tâm trạng. Các loại thuốc được sử dụng để điều trị rối loạn trầm cảm chủ yếu thường tăng cường hoạt động của serotonin và norepinephrine, trong khi lithium - được sử dụng trong điều trị rối loạn lưỡng cực - ngăn chặn hoạt động của norepinephrine tại các khớp thần kinh (Hình 1).
Trầm cảm có liên kết đến hoạt động bất thường ở một số vùng của não (Fitzgerald, Laird, Maller, & Daskalakis, 2008) bao gồm những vùng quan trọng trong việc đánh giá ý nghĩa cảm xúc của các kích thích và trải nghiệm cảm xúc (hạch hạnh nhân), và trong việc điều chỉnh và kiểm soát cảm xúc (như vỏ não trước trán, hoặc PFC) (LeMoult, Castonguay, Joormann, & McAleavey, 2013). Những người bị trầm cảm cho thấy hoạt động hạch hạnh nhân của họ tăng cao (Drevets, Bogers, & Raichle, 2002), đặc biệt là khi có những kích thích cảm xúc tiêu cực, chẳng hạn như ảnh chụp khuôn mặt buồn (Surguladze và cộng sự, 2005). Điều thú vị là sự kích hoạt hạch hạnh nhân tăng cao đối với các kích thích cảm xúc tiêu cực ở những người trầm cảm xảy ra ngay cả khi các kích thích xuất hiện bên ngoài nhận thức có ý thức (Victor, Furey, Fromm, Öhman, & Drevets, 2010), và nó vẫn tồn tại ngay cả sau khi các kích thích cảm xúc tiêu cực không còn nữa (Siegle, Thompson, Carter, Steinhauer, & Thase, 2007). Ngoài ra, các hoạt động vùng trước trán của những người trầm cảm thể hiện ít sự kích hoạt hơn, đặc biệt là vùng bên trái (Davidson, Pizzagalli, & Nitschke, 2009). Bởi vì vùng vỏ não trước trán có thể làm giảm sự kích hoạt hạch hạnh nhân, do đó cho phép người ta ức chế cảm xúc tiêu cực (Phan và cộng sự, 2005), việc giảm hoạt hóa ở một số vùng nhất định của vùng võ não trước trán có thể ức chế khả năng ghi đè cảm xúc tiêu cực mà sau đó có thể dẫn đến trạng thái tâm trạng tiêu cực hơn ( Davidson và cộng sự, 2009). Những phát hiện này cho thấy rằng những người trầm cảm có xu hướng phản ứng với các kích thích tiêu cực về mặt cảm xúc, nhưng lại gặp khó khăn hơn trong việc kiểm soát những phản ứng này.
Từ những năm 1950, các nhà nghiên cứu đã lưu ý rằng những người bị trầm cảm có mức cortisol bất thường, một loại hormone căng thẳng được hệ thống nội tiết thần kinh tiết ra vào máu tại thời điểm cảm thấy căng thẳng (Mackin & Young, 2004). Khi cortisol được giải phóng, cơ thể bắt đầu đưa ra phản ứng chiến-hay-chạy để phản ứng lại mối đe dọa hoặc nguy hiểm. Nhiều người bị trầm cảm cho thấy mức độ cortisol tăng cao (Holsboer & Ising, 2010), đặc biệt là những người đã báo cáo về tiền sử chấn thương đầu đời như mất cha mẹ hay bị lạm dụng trong thời thơ ấu (Baes, Tofoli, Martins, & Juruena, 2012). Những phát hiện này đặt ra câu hỏi liệu nồng độ cortisol cao là nguyên nhân hay hậu quả của trầm cảm. Mức độ cao của cortisol là một yếu tố nguy cơ dẫn đến trầm cảm trong tương lai (Halligan, Herbert, Goodyer, & Murray, 2007), và cortisol kích hoạt hoạt động ở hạch hạnh nhân trong khi vô hiệu hóa hoạt động của vùng vỏ não trước trán (McEwen, 2005) - cả hai nhiễu loạn vùng não đều liên quan đến trầm cảm . Do đó, nồng độ cortisol cao có thể có tác động đến trầm cảm, cũng như các bất thường về chức năng não của nó (van Praag, 2005). Ngoài ra, vì căng thẳng dẫn đến tăng giải phóng cortisol (Michaud, Matheson, Kelly, Anisman, 2008), cũng hợp lý không kém khi cho rằng căng thẳng có thể dẫn đến trầm cảm.